После вручения Нобелевской премии по физиологии и медицине два года подряд за чисто фундаментальные разработки, на этот раз она, наконец, оправдала ожидания аналитиков и присудила премию за иммунотерапию рака. Приз разделят между собой американский иммунолог Джеймс Эллисон и его японский коллега Тасуку Хондзё. Выбор комитета никого не удивил — по крайней мере, имя Джеймса Эллисона неизменно фигурирует в «шорт-листе» номинантов на протяжении последних нескольких лет, как утверждают журналисты.
В 2016 году агентство Clarivate Analytics, которое делает прогноз на основе цитируемости работ ученых, включило его в свой список потенциальных лауреатов. Разработки Эллисона и Хондзё привели к появлению нового принципа лечения злокачественных опухолей, основанного на способности нашего собственного иммунитета распознавать и уничтожать раковые клетки.
Тормоза иммунитета
Работа иммунных клеток, в данном случае Т-лимфоцитов, балансирует на грани между «не уследить» и «переусердствовать». Для поддержания баланса и предотвращения аутоиммунных заболеваний, когда лимфоциты ошибочно атакуют нормальные клетки в организме, у лимфоцитов есть «газ» и «тормоз». Это белковые рецепторы на поверхности клеток, связывание с которыми определенных молекул-лигандов либо активирует, либо подавляет активность иммунной системы по уничтожению потенциальных «врагов».
В совокупности эти регуляторы называются точками иммунного контроля или «контрольными точками». В каждую группу «контрольных точек» (стимуляторы и ингибиторы иммунитета) входит более десятка молекул, но здесь мы рассмотрим две из них — CTLA-4 и PD-1. Обе эти молекулы являются «тормозами» иммунной системы.
Цитотоксические Т-лимфоциты получают информацию о том, на что им необходимо обратить внимание, от антигенпрезентирующих клеток, которые «показывают» лимфоцитам фрагменты чужеродных белков. Для активации лимфоцитов против опухолевых клеток антигенпрезентирующая клетка должна связываться не только с Т-клеточным рецептором, но и с костимулирующим рецептором CD-28. CD-28 имеет «злого близнеца» CTLA-4, который взаимодействует с тем же маркером, что и CD-28, но, наоборот, подавляет иммунный ответ, а именно пролиферацию Т-клеток и продукцию сигнальных молекул, которые отвечает за реализацию иммунного ответа. Если «выключить» CTLA-4, у CD-28 не будет конкуренции и произойдет иммунная активация.
Идея о том, что CTLA-4 действует как «тормоз» иммунитета, принадлежит в том числе и Эллисону. В 1994 году сотрудники его лаборатории Калифорнийского университета в Беркли работали над этим рецептором в поисках лекарства от аутоиммунных заболеваний. Однако у Эллисона была другая идея: вместо стимуляции CTLA-4 он предложил блокировать его специфическим антителом и таким образом активировать противоопухолевый иммунитет у мышей с карциномой. Подход сработал — введение антител тормозило рост опухолей у мышей. Кроме того, у вылеченных мышей выработался иммунитет против этого вида рака — повторное введение злокачественных клеток не приводило к образованию опухоли. Статья с результатами эксперимента была опубликована в журнале Science в 1996 году.
Лечение антителами против CTLA-4 замедляет рост опухоли у мышей. Изменение размера опухоли у контрольных животных, получавших нерецепторное антитело, обозначено белыми кружками. Экспериментальным группам вводили терапевтическое антитело одновременно с опухолевыми клетками (черные кружки) или на седьмой день после введения опухолевых клеток (белые квадраты).
Эти и подобные эксперименты по блокаде CTLA-4 вызвали интерес в отрасли, и несколько лет спустя этот подход был протестирован на людях. В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый препарат для лечения злокачественной меланомы путем ингибирования контрольной точки иммунитета — ипилимумаб (моноклональное антитело, которое связывается с рецептором и препятствует его работе). Пока что это единственный одобренный препарат, работающий именно с CTLA-4.
За эту работу Эллисон получил множество наград — среди них премия Ласкера, самая престижная после Нобелевской премии в области медицины, и премия Национального фонда исследования рака, награды различных фармацевтических компаний. Можно сказать, что Эллисон каждый год получает какую-то премию, начиная с 2011 года, так что эта серия закончилась Нобелевской вполне закономерно.
Второй «рычаг» иммунитета — ПД-1 — до клиники дошел позже, хотя был обнаружен на несколько лет раньше. Эта заслуга принадлежит сотруднику Киотского университета в Японии Тасуку Хондзё. Он и его коллеги идентифицировали ген PD-1, обнаружили, что соответствующий белок принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, и показали, что он каким-то образом связан с гибелью клеток в модели опухолевых клеток.
Тот факт, что PD-1 играет роль негативного регулятора иммунитета, был установлен только в 2000 г. Кроме того, партнер (лиганд) PD-1, белок, получивший название PD-L1 (лиганд PD-1), был обнаружен в этой работе. Было обнаружено, что раковые клетки часто продуцируют на своей поверхности большое количество белка PD-L1. Идея о том, что блокирование как PD-1, так и PD-L1 может привести к активации противоопухолевого иммунитета, была подтверждена на мышах в публикации 2005 года.
Уже в 2006 г. было начато первое клиническое испытание на людях, но первый анти-PD-1 препарат ниволумаб был одобрен для лечения рака только в 2014 г. В то же время был одобрен второй препарат, пембролизумаб от Merck. Среди видов рака, против которых действуют анти-PD-1 антитела, выделяют прогрессирующую меланому, немелкоклеточный рак легкого, карциному почек, лимфому Ходжкина и другие.
Механизм действия ингибиторов PD-1 и PD-L1. Т-клетка содержит на своей поверхности Т-клеточные рецепторы (ТКР) и рецепторы PD-1, с помощью которых лимфоцит взаимодействует как с антигенпрезентирующей клеткой (АПК), так и с раковой клеткой, имеющей белок PD-L1. Антитела, которые блокируют как PD-1, так и PD-L1, не позволяют раковой клетке «замедлить» иммунный ответ против нее.
Что изменилось в лечении рака
До недавнего времени терапия рака базировалась на трех основных принципах - хирургическом вмешательстве, облучении опухоли лучевой терапией и противоопухолевой химиотерапии, цель которой относительно неспецифична, за редким исключением - уничтожение быстроделящихся опухолевых клеток токсическими веществами.
Однако уже в начале 20 века ученые поняли, что опухолевые клетки являются такой же мишенью иммунитета, как бактерии и паразиты, и предприняли первые попытки лечить опухоли путем активации иммунной системы. Однако в какой-то момент от идеи противоракового иммунитета отказались. Открытия, сделанные в лабораториях Эллисона и Хондзё, радикально изменили это представление, и терапия «ингибиторами контрольных точек», в частности антителами против PD-1 и PD-L1, сейчас находится на переднем крае медицины.
«В клинической онкологии это одно из крупнейших событий в истории, — говорит заместитель генерального директора ФГБУ «Национальный научный центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Димы Рогачева» Михаил Масчан. «Мы только сейчас начинаем пожинать плоды, которые принесло развитие этого вида терапии. Сейчас в этой группе пять (на самом деле шесть. — Прим. ред.) препаратов, и десятки, если не сотни молекул, использующих этот принцип, находятся в разработке».
Чем эти препараты отличаются от более традиционных методов лечения? Ранние результаты клинических испытаний у пациентов с агрессивной меланомой показали, что терапия первым одобренным «ингибитором контрольных точек» увеличивает выживаемость пациентов в 1,5 раза по сравнению со стандартной химиотерапией. Кроме того, иммунотерапию назначают больным в тех случаях, когда стандартный курс химиотерапии не помог или болезнь вернулась. Например, рак, для лечения которого одобрен пембролизумаб, включает метастатический рак легкого и рецидивирующий рак головы и шеи. Многие пациенты с этими диагнозами не получают пользы от химиотерапии.
«Дело в том, что у больных с распространенными опухолями, особенно меланомой, сейчас с помощью комбинации этих ингибиторов контрольных точек в 30-40 процентах случаев можно добиться долгосрочной выживаемости, то есть, по сути, выздоровления. При некоторых других опухолях тоже очень сильно улучшает результат», — говорит Михаил Масчан. "Это самое начало пути, но мы уже знаем многие виды опухолей - рак легкого, меланому и ряд других, при которых терапия показала эффективность, но еще больше - при которых она только изучается, ее изучаются комбинации с традиционной терапией. Число людей, выживших благодаря этой терапии, измеряется десятками тысяч».
Не панацея
К сожалению, несмотря на многообещающие результаты, терапия ингибиторами контрольных точек работает не у всех. Например, белок PD-L1 экспрессируется раковыми клетками не у всех людей, поэтому иммунотерапия, направленная против него, не будет работать, если этого белка нет. Имеются данные о том, что этот вид терапии лучше подходит больным, у которых по тем или иным причинам повышена вероятность мутаций в ДНК, в том числе под воздействием табачного дыма или радиации. Например, уже упомянутый пембролизумаб рекомендуется в качестве терапии неоперабельных или метастатических опухолей у пациентов с нарушением репарации ДНК. Это первый случай в терапии рака, когда препарат рекомендуется для лечения опухоли исключительно на основании наличия определенных мутаций, независимо от типа опухоли.
«Рак — это сотни, если не тысячи различных заболеваний, и у каждого есть свои механизмы и молекулярные пути, которые с ним работают, и никто не придумает одно лекарство, эффективное для всех видов рака у всех пациентов. Но эти препараты помогают при разных видах опухолей, потому что действуют не на уровне отдельных процессов в опухолевой клетке, а на уровне иммунной системы», — говорит Масчан.
Кроме того, терапия не лишена побочных эффектов. Прежде всего, это аутоиммунные реакции, потому что препараты вызывают активацию иммунной системы, «спускают собак с цепи», по выражению Михаила Масчана. Лечение «ингибиторами контрольных точек» может привести к развитию воспаления различных органов. Кроме того, препараты хорошо действуют на взрослых, но плохо действуют на детей. Наконец, лечение по-прежнему очень и очень дорого.
«Эта революция в основном затронула взрослую онкологию, в детской онкологии эти исследования не произвели такой революции, потому что детские опухоли биологически устроены иначе, иммунная система их очень плохо видит», — объясняет Масчан. «Три препарата этой группы официально разрешены к применению в России. Но, к сожалению, цена одного курса этой терапии достаточно высока, она измеряется десятками тысяч долларов в год. Однако российские биофармацевтические компании работают над созданием отечественных вариантов этих препаратов, и вполне вероятно, что в в ближайшее время они появятся на рынке по более низким ценам. Я думаю, что этого можно ожидать через год-два».
Читайте также
- 15 признаков рака, которые женщины не должны игнорировать →
- 35 причин, почему мы лучше своих родителей →
- Медицинские процедуры, о которых следует помнить →