Десятки биотехнологических компаний и научно-исследовательских институтов соревнуются с пандемией в создании различных версий вакцин против нового коронавируса SARS-CoV-2. Разбираемся, какие технологии используются для их разработки, сколько времени пройдет, прежде чем можно будет сделать вакцинацию от COVID-19, и сможет ли будущая вакцина остановить пандемию. .
Каждый раз, когда человечество сталкивается с новой инфекцией, одновременно стартуют три гонки: за лекарством, за тестовой системой и за вакциной. На прошлой неделе в России начались испытания вакцины против коронавируса на животных, а в США уже на людях. Значит ли это, что победа над эпидемией близка?
По данным ВОЗ, около 40 лабораторий в мире заявили о том, что разрабатывают вакцины от коронавируса. И несмотря на то, что среди них есть явные лидеры — например, китайская компания CanSino Biologics, получившая разрешение на испытания на людях, и американская Moderna, уже начавшая их, — сейчас трудно предсказать, какая из компаний будет победить в этой гонке, и главное, обгонит ли разработка вакцин распространение коронавируса. Успех в этой гонке зависит не в последнюю очередь от выбора оружия, то есть от принципа, по которому построена вакцина.
Мертвый вирус — плохой вирус
В школьных учебниках обычно пишут, что для прививок используют убитый или ослабленный возбудитель инфекции. Но эта информация несколько устарела. «Инактивированные («убитые» — Прим. N+1.) и аттенуированные (ослабленные — Прим. N+1.) вакцины были изобретены и внедрены в середине прошлого века, и их сложно считать современными, — поясняется в беседа с N +1 Ольга Карпова, заведующая кафедрой вирусологии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова — Дорого, сложно перевозить и хранить, многие вакцины доходят до тех мест, где они нужны (если мы говорим об Африке , например) в таком состоянии, когда их уже никто не защищает."
К тому же это не безопасно. Для того, чтобы получить большую дозу «убитого» вируса, необходимо сначала приобрести большое количество живого, а это повышает требования к лабораторному оборудованию. Затем его нужно нейтрализовать – для этого используют, например, ультрафиолет или формалин.
Но где гарантия, что среди множества «мертвых» вирусных частиц не найдется ни одной, способной вызвать болезнь?
С ослабленным возбудителем еще сложнее. Теперь, чтобы ослабить, вирус вынужден мутировать, а затем отбираются наименее агрессивные штаммы. Но в результате получается вирус с новыми свойствами, и не все из них можно предсказать заранее. Опять же, где гарантия, что попав внутрь организма, вирус не продолжит мутировать и не произведет «потомство» еще более «злое», чем исходный?
Поэтому как «убитые», так и «неубитые» вирусы сегодня используются редко. Например, среди современных вакцин против гриппа «ослабленные возбудители» составляют меньшинство — только 2 из 18 вакцин, одобренных в Европе и США к 2020 году, сконструированы таким образом. Из более чем 40 проектов вакцины против коронавируса только один организован по такому принципу — им занимается Индийский институт сывороток.
Отделить и привить
Гораздо безопаснее вводить иммунную систему не ко всему вирусу, а к отдельной его части. Для этого нужно подобрать белок, по которому «внутренняя полиция» человека сможет безошибочно распознать вирус. Как правило, это поверхностный белок, с помощью которого возбудитель проникает в клетки. Затем нужно получить какую-то клеточную культуру для производства этого белка в промышленных масштабах. Это делается с помощью генной инженерии, поэтому такие белки называются генно-инженерными, или рекомбинантными.
«Я считаю, что вакцины должны быть рекомбинантными, и никак иначе, — говорит Карпова. «Более того, это должны быть вакцины на основе носителя, то есть белки вируса должны быть на каком-то носителе. Дело в том, что сами они (белки) не являются иммуногенными. Если в качестве вакцины использовать низкомолекулярные белки, к ним не выработается иммунитет, организм не будет реагировать на них, поэтому частицы-носители просто необходимы. "
В качестве такого переносчика исследователи из МГУ предлагают использовать вирус табачной мозаики (кстати, это самый первый вирус, обнаруженный людьми). Обычно он выглядит как тонкая палочка, но при нагревании принимает форму шара. «Он стабилен, обладает уникальными адсорбционными свойствами, притягивает к себе белки», — говорит Карпова. «На его поверхности можно разместить небольшие белки, те самые антигены». Если покрыть вирус табачной мозаики белками коронавируса, то для организма он превращается в имитацию вирусной частицы SARS-CoV-2. «Вирус табачной мозаики, — отмечает Карпова, — является эффективным иммуностимулятором для организма. При этом, поскольку растительные вирусы не могут поражать животных, в том числе человека, мы делаем абсолютно безопасный продукт».
Безопасность различных методов, связанных с рекомбинантными белками, сделала их наиболее популярными — не менее десятка компаний сейчас пытаются получить такой белок для коронавируса. Кроме того, многие используют другие вирусы-носители, такие как аденовирусные векторы или даже модифицированные «живые» вирусы кори и оспы, которые поражают клетки человека и размножаются там вместе с белками коронавируса. Однако эти методы не самые быстрые, поскольку необходимо упорядочить производство белков и вирусов в культурах клеток.
Голые гены
Стадию производства белка в клеточной культуре можно сократить и ускорить, заставив клетки организма самостоятельно производить вирусные белки. Генотерапевтические вакцины работают по такому принципу — «голый» генетический материал — вирусную ДНК или РНК — можно вводить в клетки человека. ДНК обычно вводят в клетки с помощью электропорации, то есть наряду с инъекцией человек получает световой разряд, в результате чего увеличивается проницаемость клеточных мембран, и нити ДНК попадают внутрь. РНК доставляется через липидные везикулы. Так или иначе, клетки начинают вырабатывать вирусный белок и предъявлять его иммунной системе, а она разворачивает иммунный ответ даже в отсутствие вируса.
Этот метод достаточно новый, в мире нет вакцин, которые работали бы по такому принципу.
Тем не менее сразу семь компаний, по данным ВОЗ, пытаются сделать на его основе вакцину от коронавируса. Moderna Therapeutics, американский лидер в гонке вакцин, идет по этому пути. Ее также выбрали три других участника гонки из России: Новосибирский научный центр «Вектор» (по данным Роспотребнадзора, он одновременно проверяет целых шесть дизайнов вакцин, причем один из них основан на РНК), «Биокад» и Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины в Казани.
«Создать вакцину в принципе не так уж сложно, — говорит Альберт Ризванов, директор Центра, профессор кафедры генетики Института фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета. «Вакцины для генной терапии являются самыми быстрыми с точки зрения скорости разработки, потому что их достаточно для создания генетической конструкции». Вакцина, над которой работают в Центре, должна поражать сразу несколько целей: в клетки одновременно вводится нить ДНК с несколькими вирусными генами. В результате клетки будут вырабатывать не один вирусный белок, а сразу несколько.
Кроме того, по словам Ризванова, ДНК-вакцины могут быть дешевле других в производстве. «Мы, по сути, как Space X», — шутит ученый. «У нас есть всего несколько миллионов рублей на разработку прототипа. Однако создание прототипа — это лишь верхушка айсберга, а тестирование с живым вирусом — совсем другой порядок».
Приемы и хитрости
Как только вакцины из теоретических разработок превращаются в объект исследований, препятствия и ограничения начинают расти как грибы после дождя. И финансирование — это лишь одна из проблем. По словам Карповой, в МГУ уже есть образец вакцины, но дальнейшие испытания потребуют сотрудничества с другими организациями. На следующем этапе планируют проверить безопасность и иммуногенность, и сделать это можно будет в стенах вуза. Но как только нужно будет оценить эффективность вакцины, придется работать с возбудителем, а в образовательном учреждении это запрещено.
Кроме того, потребуются специальные животные. Дело в том, что обычные лабораторные мыши болеют не всеми человеческими вирусами, и картина заболевания тоже может быть самой разной. Поэтому вакцины часто испытывают на хорьках. Если ставится цель работать с мышами, то нужны генетически модифицированные мыши, которые несут на своих клетках точно такие же рецепторы, за которые «цепляется» коронавирус в организме больного. Эти мышки стоят недешево (десятки-две десятки тысяч долларов за строчку). Правда, иногда можно сэкономить – купить всего несколько особей и размножить их в лаборатории, – но это удлиняет стадию доклинических испытаний.
И если еще в наших силах решить проблему финансирования, то время остается непреодолимой трудностью. По словам Ризванова, разработка вакцин обычно занимает месяцы или годы. «Редко меньше года, обычно больше», — уточняет он. Глава Федерального медико-биологического агентства (разрабатывают вакцину на основе рекомбинантного белка) Вероника Скворцова предположила, что готовая вакцина может появиться через 11 месяцев.
Есть несколько шагов, в которых процесс может быть ускорен. Наиболее очевидным является развитие. Американская компания Moderna взяла на себя инициативу, поскольку давно занимается созданием мРНК-вакцин. А чтобы сделать еще один, им хватило расшифрованного генома нового вируса. Российские команды из Москвы и Казани также много лет работают над своей технологией и опираются на результаты испытаний своих предыдущих вакцин против других болезней.
Идеальным вариантом будет платформа, позволяющая быстро создавать новую вакцину по шаблону. Подобные планы вынашивают, в том числе, и исследователи из МГУ.
«На поверхности наших частиц, — говорит Карпова, — мы можем разместить белки нескольких вирусов и защитить одновременно от COVID-19, SARS и MERS. Мы даже думаем, что такие вспышки можно предотвратить в будущем. Коронавирусов 39, часть из них близка к человеческим коронавирусам, и совершенно понятно, что значит преодолеть видовой барьер («перепрыгивание» вируса с летучих мышей на человека. — Прим. N+1.) Но если есть такие вакцина как конструктор Лего, мы можем посадить на нее белок какой-нибудь вирус, который откуда-то возник. Мы сделаем это в течение двух месяцев — заменим или добавим эти белки. Если бы такая вакцина была в декабре 2019 года, и люди были привиты хотя бы в Китае, она бы не распространилась дальше».
Следующий этап – доклинические испытания, то есть работа с лабораторными животными. Это не самый долгий процесс, но он может быть полезен в сочетании с клиническими испытаниями на людях. Именно так и поступила Moderna — компания ограничилась быстрым тестом на безопасность и сразу перешла к исследованиям на людях. Однако стоит помнить, что препарат, который она пробует, является одним из самых безопасных. Поскольку Moderna не использует ни вирусы, ни рекомбинантные белки, вероятность того, что у добровольцев возникнут побочные эффекты, очень мала — иммунной системе просто не на что агрессивно реагировать. Худшее, что может случиться, это то, что вакцина не сработает. Но это еще предстоит проверить.
Но производство вакцин, видимо, не предельный этап. «Это не сложнее, чем обычное биотехнологическое производство рекомбинантных белков, — объясняет Ризванов. По его словам, за несколько месяцев завод может произвести миллион доз такой вакцины. Аналогичную оценку дает и Ольга Карпова: три месяца на миллион доз.
Нужна ли мне вакцина?
Вопрос о том, следует ли сокращать клинические испытания, является спорным. Во-первых, сам этот процесс не быстрый. Во многих случаях вакцину необходимо вводить в несколько этапов: если вирус не размножается самостоятельно внутри организма, то он быстро элиминируется, а его концентрация недостаточна для того, чтобы вызвать серьезный иммунный ответ. Поэтому даже простая проверка эффективности займет не менее нескольких месяцев, а следить за безопасностью вакцины для здоровья добровольцев медики собираются целый год.
Во-вторых, COVID-19 — тот самый случай, когда многим кажется нецелесообразным форсировать испытания на людях.
Смертность от болезни сейчас исчисляется единицами процентов, и эта цифра, вероятно, будет еще снижаться, как только станет ясно, сколько людей перенесли заболевание бессимптомно. Но вакцину, если бы ее изобрели сейчас, пришлось бы вводить миллионам людей, и даже небольшие побочные эффекты могли бы привести к такому же количеству болезней и смертей, как и сама инфекция. И новый коронавирус далеко не настолько «злобный», чтобы, по словам Ризванова, «отбросить все соображения безопасности». Ученый считает, что карантин наиболее эффективен в сложившейся ситуации.
Однако, по словам Карповой, острой необходимости в вакцине в ближайшее время нет. «Не нужно вакцинировать людей во время пандемии, это не соответствует эпидемическим правилам», — поясняет она.
С ней согласна Галина Кожевникова, заведующая кафедрой инфекционных болезней РУДН. «Во время эпидемии вообще не рекомендуется прививка, даже плановая, которая включена в календарь прививок. Потому что нет гарантии, что человек не находится в инкубационном периоде, и если вакцина применяется в этот момент, неблагоприятные возможны события и снижение эффективности вакцинации», — сказала Кожевникова, отвечая на вопрос N+1.
Бывают случаи, добавила она, когда экстренная вакцинация необходима по состоянию здоровья, в ситуации, когда на карту поставлена жизнь и смерть. Например, во время вспышки сибирской язвы в Свердловске в 1979 году были привиты все, тысячи людей были экстренно вакцинированы в 1959 году в Москве во время вспышки оспы, завезенной из Индии художником Алексеем Кокорекиным.
«Но коронавирус — это совершенно не такая история. Из происходящего мы видим, что эта эпидемия развивается по классическим законам острого респираторного заболевания», — говорит Кожевникова.
Таким образом, разработчики вакцин всегда находятся в неудобной ситуации. Пока нет вируса, создать вакцину практически невозможно. Как только появился вирус, оказывается, это нужно было сделать еще позавчера. А когда она отступает, то производители теряют клиентов.
Тем не менее, вакцина должна быть сделана. Такого не было во время предыдущих вспышек коронавирусных инфекций — и MERS, и SARS закончились слишком быстро, а исследования лишились финансирования. Но если случаев атипичной пневмонии в мире не было с 2004 года, то последний случай MERS датирован 2019 годом, и никто не может гарантировать, что вспышка не повторится. Кроме того, вакцина против предыдущих инфекций может стать стратегической платформой для разработки будущих вакцин.
Карпова отмечает, что даже после того, как эта вспышка COVID-19 утихнет, возможна другая. И на этот случай у государства должна быть готовая вакцина. «Это не та вакцина, которой будут прививать всех людей, как против гриппа», — уточняет она. «Но в случае чрезвычайной ситуации с новой вспышкой государство должно иметь такую вакцину, а также тест-систему».