В 2009 году канадский поведенческий психолог Роберт Зорге изучил, как у животных развивается гиперчувствительность к прикосновениям при хронической боли. Для этого в одном эксперименте в лапы мышей накалывали тонкие волоски.
Самцы тут же отдергивали лапы, а самки как будто ничего не чувствовали. Это озадачило исследователей. Они продолжали экспериментировать, пока не пришли к выводу, что такая реакция является следствием совершенно разных путей болевой чувствительности у самцов и самок.
Как правило, в исследованиях боли использовались только мыши-самцы. Считалось, что колебания уровня женских гормонов излишне усложнят результаты. Зорге был одним из тех, кто не следовал этому правилу.
У нас разная чувствительность к боли
Мы чувствуем боль, когда рецепторы кожи, мышц, суставов или органов регистрируют потенциально опасное ощущение. Например, высокая температура или повреждение тканей. Они посылают сигнал по периферическим нервам в спинной мозг и далее в кору головного мозга, которая интерпретирует эти сигналы как «больно!».
Хотя со стороны вся боль выглядит одинаково, нельзя предполагать, что в ее формировании у всех участвуют одни и те же процессы.
Боль многогранна. Бывает экстренная реакция на что-то горячее или острое, бывает хроническая боль, которая не проходит даже после заживления раны. Проявляется повышенной чувствительностью к раздражителям, которые в норме не вызывают боли.
Так было и с мышами Зорге. В 2009 году он и Джеффри Могил, поведенческий нейробиолог, изучали хроническую боль, вызванную воспалением. Они ввели молекулу липополисахарида, одного из компонентов бактериальных клеток, в спинной мозг мышей.
Молекула привлекла внимание микроглии — иммунных клеток нервной системы. Но воспаление возникало только у самцов — у самок микроглия не активировалась. Именно из-за этой разницы самцы были так чувствительны к покалыванию тонких волосков, в то время как самки этого как бы не замечали.
Затем Зорге и Могил повредили седалищный нерв мышей обоего пола. Это привело к хронической боли, которая обычно возникает, когда система обнаружения боли в организме повреждена или работает со сбоями. И самцы, и самки стали гиперчувствительными к прикосновениям. Но отличия все же были.
В предыдущем эксперименте было обнаружено, что микроглия играет важную роль в восприятии боли у мужчин. А если они заблокированы, снижается болевая чувствительность. Но это не относится к женщинам. Как бы исследователи ни блокировали их микроглию, болевая чувствительность оставалась высокой. Оказалось, что в их организме за хронической болью стоит другой компонент иммунной системы — Т-лимфоциты.
Зорге проверил это на женщинах с аналогичным повреждением нервов, но с дефицитом Т-лимфоцитов. Они тоже стали сверхчувствительными к прикосновению тонких волосков, но теперь к восприятию боли подключилась микроглия. То есть животные переключались на «мужской» тип болевой чувствительности.
Если активность микроглии у этих самок блокировалась, реакция исчезала, как и у самцов. А когда ученые повторно ввели самкам Т-лимфоциты, они перестали использовать микроглию — снова перешли на «женский» тип.
Тестостерон влияет на восприятие
Возникает вопрос: что контролирует переключение между разными путями болевой чувствительности. Исследователи давно связывают разницу в восприятии боли с эстрогеном. Этот гормон контролирует формирование матки, яичников и молочных желез, а также регулирует менструальный цикл. Эстроген может усиливать или ослаблять боль в зависимости от концентрации в организме.
Но в прошлом тестостерону уделялось мало внимания.
Работа Грейва ясно указывает на то, что именно тестостерон переключает болевые пути. Когда он и Зорге кастрировали самцов мышей (у которых был понижен тестостерон), животные реагировали так же, как и самки. И когда ученые вводили тестостерон самкам и кастрировали самцов, путь восприятия боли переключился на «мужской» вариант, то есть задействовал микроглию.
Гораздо сложнее проверить, как работают болевые пути у людей, но появляются первые доказательства. Нейрофармаколог Тед Прайс обнаружил, что иммунные клетки также влияют на восприятие боли у людей. Он и его коллеги изучали нервную ткань больных раком, у которых опухоли распространились на спинной мозг.
В нервах, которые были иссечены у мужчин, были обнаружены следы воспаления, вызванного иммунными клетками — макрофагами. По функциям они аналогичны микроглии. У женщин более важную роль в восприятии боли играют сами нервные клетки и короткая цепь аминокислот, стимулирующая рост нервной ткани. Это говорит о том, что мужчинам и женщинам могут потребоваться разные лекарства.
Лекарства влияют на нас по-разному
В 2018 году Прайс обнаружил, что лекарство от диабета метформин уменьшает количество микроглии вокруг сенсорных нейронов в спинном мозге. А также то, что он блокирует повышенную чувствительность к боли только у мышей-самцов, но никак не помогает самкам.
Прайс предложил гипотезу, объясняющую такие различия: метформин попадает в нервную систему с помощью белка, который в больших количествах экспрессируется в мужских клетках. Повышение дозы метформина не помогает женщинам, так как препарат не может достичь нервной ткани.
Однако увеличение дозы помогает и в другом случае — при морфии.
«Как самкам, так и самкам грызунов обычно требуется более высокая доза морфина для облегчения боли, чем самцам», — говорит Энн Мерфи, нейробиолог из Университета штата Джорджия в Атланте. Она одна из немногих исследователей, которые давно изучают половые различия в восприятии боли.
В 2017 году она и ее коллеги обнаружили, что микроглия также ответственна за различные эффекты морфина. Морфин притупляет боль, блокируя нейроны в области мозга, называемой периакведуктальным серым веществом (ПГР). Но он также может активировать микроглию в этой области, что нейтрализует обезболивающий эффект. Это именно то, что происходит с самками крыс, потому что у них более активная микроглия в WCB, чем у самцов.
В эксперименте Мерфи всем крысам давали морфин, а затем нагревали поверхность под задними лапами животных. Поскольку у самок крыс больше микроглии в СС, у них было больше воспалительных процессов в этой области.
В результате у них повысилась чувствительность к боли и они отдернули лапы быстрее, чем самцы, получившие такую же дозу вещества. Когда исследователи устранили влияние морфина на микроглию, самцы и самки стали одинаково реагировать на болевой раздражитель.
И разница в действии препаратов не ограничивается мышами.
На рынке уже есть по крайней мере один препарат, который по-разному действует на мужчин и женщин. Это средство для профилактики мигрени 2018 года. Он включает антитела к кокальцигенину, белку, который играет важную роль в развитии судорог. Известно, что женщины чаще страдают мигренью – их в три раза больше, чем мужчин с этим заболеванием.
Прайс провел эксперимент с кокальцигенином. Он вводил это вещество в твердую мозговую оболочку мышей. У самок белка вызывала симптомы, похожие на мигрень: они морщили лица, а их лица становились сверхчувствительными к прикосновениям. У мужчин симптомы не проявлялись.
Это означает, что их мигрень может быть вызвана другими факторами. Вполне вероятно, что препараты, блокирующие кокальцигенин, не так эффективны для мужчин. Но в ходе клинических испытаний препарата это не проверялось.
И это довольно распространенная ситуация. В клинических испытаниях лекарств обычно участвуют мужчины и женщины, но этого недостаточно, чтобы что-то изменить. Вполне возможно, что некоторые из обезболивающих, которые не прошли испытания, могли бы оказаться успешными, если бы их тестировали с учетом гендерных различий.
И это должно повлиять на производство обезболивающих
Сегодня фармацевтические компании предлагают одинаковые лекарства для всех, но это может измениться. Пока достаточно сложно создать препараты специально для того или иного пола. На ранних стадиях клинических испытаний безопасность имеет первостепенное значение, поэтому компании исключают женщин репродуктивного возраста. В результате препараты чаще всего испытывают на мужчинах и женщинах после наступления менопаузы.
Но даже если препараты будут разрабатываться отдельно для мужских и женских болевых путей, этого может быть недостаточно. На протяжении всей жизни людям могут понадобиться разные обезболивающие, в зависимости от гормональных колебаний. Кроме того, пол человека не всегда точно вписывается в категории мужской или женский. Он определяется совокупностью факторов: генетика, анатомическое развитие, уровень гормонов.
Каждый из этих факторов может повлиять на то, какое обезболивающее лекарство подходит человеку.
Пока очень мало известно о механизмах боли у людей, не вписывающихся в бинарную гендерную систему. В одном исследовании исследователи из Италии опросили трансгендерных участников, проходящих гормональную терапию. Из 47 человек, совершивших переход от мужчины к женщине, 11 отметили появление болевых симптомов. Шесть из 26 участников (от женщин к мужчинам) сообщили, что их болевые ощущения уменьшились после приема тестостерона.
Сейчас у ученых недостаточно результатов, и большинство выводов основано на исследованиях на грызунах. Однако они предполагают, что лекарства будущего будут учитывать индивидуальные особенности потребителей. Могил считает, что от уровня гормонов зависят пути болевой чувствительности, а значит, и выбор обезболивающих в дальнейшем. У людей с уровнем тестостерона выше определенного порога активируется «мужской» путь болевой чувствительности. А у тех, у кого уровень этого гормона ниже границы, он «женский».